【2022年血液与体液案例展示入围稿件】
何挚 | 东南大学附属中大医院检验科
周卢琨 | 东南大学附属中大医院血液科
【资料图】
前 言
本案例患者因持续高热，在外院反复抗感染治疗无效后来我院就诊，因患者基础疾病较多、症状不典型、长期的“野外接触史”，给临床诊断增加了一定困扰和难度。本案例中我们根据该患者血常规及淋巴细胞亚群分析的异常结果，反复与临床沟通，提示原发病为淋巴瘤的可能，最终将该患者及时转入血液科救治。
案例经过
患者女性，62岁，8天前劳累后出现咳嗽咳痰，伴胸闷、胸痛，伴气喘，伴乏力，伴腹部不适。6天前出现发热，Tmax:39.8℃，伴畏寒寒战，伴盗汗，当地医院住院热峰未降。为进一步诊疗，于我院发热门诊就诊，门诊拟“发热查因”收治入院。
住院期间实验室检查：血常规WBC：41.81x109/L，Hb：112g/L，PLT：97x109/L，CRP：109.06mg/L，其中仪器报警提示白细胞散点图分类异常，分类不明。CT显示左颈部及左腋窝淋巴结增大。进一步完善血液系统相关检查，骨髓细胞形态学、骨髓流式细胞免疫荧光分析、淋巴结活检及免疫组化，最终确诊为ALK阳性的间变性大细胞淋巴瘤。
入院后首次血常规结果显示：白细胞散点图出现异常，表现为淋巴细胞和单核细胞界限不清，仪器无法给出准确结果。
血常规复检阅片结果：
阅片可见异常形态的淋巴细胞，但无法明确其良恶性来源[1-2]。
外周血淋巴细胞亚群分析结果：
流式分析报告显示：TBNK百分比总和约为20%，远小于100%，提示该患者存在大量异常淋巴细胞。
流式分析图红圈所示：该患者外周血出现一群表型异常的淋巴细胞。
感染相关的检验指标皆为阴性，如下图：
骨髓穿刺结果：
外周血可见幼粒幼红细胞，不典型淋巴细胞占8.5%，请结合临床及流式。
免疫分型结果：
淋巴结活检及免疫组化结果：
左侧腋窝淋巴结活检，免疫组化：CD10（-），CD20（-），CD3（-），CD4（部分+），CD43（+），CD5（-），CD79a（-），CD8（-），cxcl13（-），EBER（-），GranB（+），Ki67（约90%+），PD-1（-），PerforinA（+），TIA-1（散在+），CD21（-），ALK(OTI1H7)（+），CD30（+）。
最终诊断：
ALK阳性的间变性大细胞淋巴瘤
检验案例分析
患者为长期从事采茶的中老年女性，基础疾病较多，劳累后出现咳嗽咳痰，伴胸闷、气喘等呼吸道症状及持续的高热，在外院诊治期间一直行抗感染治疗，但无明显改善。为进一步诊疗，患者至我院就诊，门诊拟“发热查因”收治入院。因既往有“慢性支气管炎，高血压”病史；采茶工人，有野外接触史，临床初期的判断依然是不明原因的感染，并做了相关的一系列检查。
因该患者所有感染类检验指标均为阴性，此时血常规异常散点图以及复检阅片发现的异常细胞显得尤为关键，我们提示临床是否考虑血液病的可能。随后淋巴细胞亚群分析的结果更加印证了这一点：患者出现大量异常表达的淋巴细胞。综合以上检测，我们考虑该患者淋巴瘤的可能，通过和临床及时沟通，该患者顺利转入血液科救治。
临床案例分析
在新冠肆虐全球的大环境下，不明原因的持续高热患者往往是门急诊较为棘手的病例。该患者基础疾病较多，临床症状不典型，给诊断带来了一定难度。感染科收治该患者后首先进行了抗感染治疗，同时积极寻找发热病因。
但大量的感染相关类指标均未能明确提示感染，抗感染治疗效果甚微。感染科也第一时间做了骨穿，但结果未提示明显异常。感染性发热往往有起病急、伴感染中毒症状；常有感染的定位症状和体征；常伴有外周血像异常改变，白细胞计数增高或减低等特点。本案例中该患者较高的白细胞计数值、较高的CRP值也给临床诊断带来了困惑。
而检验科判断出白细胞里有大量的异常淋巴细胞，这给该案例的诊断提供了另一个方向：血液系统疾病。血液系统肿瘤引起的发热往往具有持续时间长的特点，且时间越长可能性越大；同时常伴有无痛性多部位的淋巴结肿大、肝脾肿大等症状。本例患者因其基础疾病较多，有野外接触史等因素，淋巴结肿大不具有特异性，故第一时间未能得到足够重视。所幸的是，依靠外周血细胞形态及流式细胞学提示，及时的转入血液科最终得到正确的诊断与救治。
知识拓展
间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）是一种起源于T细胞或裸细胞的高度恶性淋巴瘤，是最常见的外周T细胞淋巴瘤之一。世界卫生组织分类系统识别出两种ALCL亚型：ALK阳性ALCL和ALK阴性ALCL。ALK阳性ALCL与染色体2p23上的间变性淋巴瘤激酶基因ALK易位有关。
ALCL是一种最常见于儿童和年轻人的淋巴瘤，以男性为主。在淋巴结活检中，肿瘤由具有马蹄形核、突出核仁的大细胞组成。免疫组化分析显示CD30在细胞膜和高尔基体中表达强烈且均匀。ALK重排的存在可以通过ALK的免疫染色（间接）或直接通过分子遗传学或细胞遗传学检测。
该疾病临床常有皮肤侵犯，伴或不伴淋巴结及其他结外部位病变。淋巴结结构部分或全部破坏，有的只侵犯淋巴窦，瘤细胞常首先累及淋巴结副皮质区，然后成巢状或沿淋巴窦弥散性播散。淋巴结结构部分破坏时，瘤细胞常侵犯副皮质区和滤泡旁，血管浸润较明显，常见纤维组织增生，表现为包膜增厚，纤维条索包绕瘤细胞巢。增生的瘤细胞可呈单一性或伴有其他成分如小淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞、组织细胞等，少数可见吞噬细胞和坏死。
该疾病的治疗可实施放疗、化疗、骨髓移植等方法。化疗最为适宜，多数病例可完全缓解（CR），复发率低，3年和5年生存率均较高。放疗起初效果良好，但远期易复发。骨髓移植被认为是一种有效的应急治疗措施。一般说来，间变性大细胞淋巴瘤比其它大细胞淋巴瘤的预后好。其预后与肿瘤的发生年龄，有无症状，原发部位，临床分期及免疫学分型有关，与组织学分型无明显关系。
案例总结
该案例给我们带来的思考：
一、临床常规检验作为临床疾病诊治的第一道关卡，如何发挥“哨兵”的作用？
现阶段对于淋巴细胞的研究表明：我们关注患者淋巴细胞数量的同时，更应该监测淋巴细胞的表型和功能，本案例该患者的淋巴细胞数目无法确定，形态学提示有异常时，淋巴细胞亚群分析可以明确的提示其淋巴细胞表型异常，提示我们应探究其原因，从而可以快速地给疾病的诊疗指明方向[3]。外周血淋巴细胞亚群分析可及时提示患者体内淋巴细胞及免疫功能的状态，为很多疾病的诊疗提供帮助。
二、什么样的“哨兵”才算合格？
检验科应当有严格、完善的培训及考核体系，血常规的报告按照最新的《指南》[4]的要求加注了异常形态学的描述，确保我们审核报告全流程的规范化、专业化，给临床提供有效的帮助。
专家点评
（束国防，东南大学附属中大医院检验科）
该案例为本院真实临床案例，患者为一名慢性基础疾病较多的中老年女性，在外院反复抗感染治疗无效后来我院就诊。因患者为采茶工人，长期的“野外接触史”给临床诊断增加了一定迷惑性。我们科临检专业组根据该患者血常规中出现“异常散点图”、形态学镜检发现“异常淋巴细胞”及淋巴细胞亚群分析的“异常表达的淋巴细胞”，三种检验信息的出现提示了该案例并非简单的感染性发热。通过反复地与临床沟通，提示感染科淋巴瘤的可能，最终将该患者及时转入血液科救治。
检验科临床常规检验作为很多临床疾病诊治的第一道关，快速而准确的筛查类报告往往能第一时间给临床重要提示。当今医疗大背景下，检验医学作为临床辅助诊断关键环节之一，规范而及时的报告与沟通显得尤为重要，该案例为我科为临床诊治提供良好服务的典型案例，值得分享。
参考文献
[1]JamesH. Jorgensen, Michael A. Pfaller Karen C, Carroll. Manual of ClinicalMicrobiology.11thedition.USA:ASM Press,2015.
[2]M24，3rdEdition: Susceptibility Testing Of Mycobacteria, Nocardiae spp, AndOther Aerobic Actinomycetes, clinical and laboratory standardsinstitute.2018.
[3]桑德福著，范洪伟译.热病:桑福德抗微生物治疗指南.第48版.北京：中国协和医科大学出版社，2018.
[4]周庭银，章强强.临床微生物学诊断与图解.上海：上海科学技术出版社，2017年9月.
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志谢：感谢希森美康医用电子（上海）有限公司对【2022年全国检验与临床案例（血液与体液）展示活动】的大力支持！
编辑：徐少卿 审校：陈雪礼
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